Hamlin noe heldig gjennombrudd kom da han var 24 og racing i Late Model Stock Cars heltid. Det var der Hamlin fått oppmerksomheten til Joe Gibbs Racing som deretter bestemte seg for å signere ham opp etter en driver utviklingsprogram. Samme år, Hamlin sluttet seg til major-league NASCAR Craftsman Truck Series raser og NASCAR Busch Series i Darlington Speedway. Han klarte å sikre en 8. plass finish og med det, et stabilt fotfeste i Joe Gibbs Racing.
Selv om han startet på 27th etter en uheldig kvalifiseringen, Hamlin ferdigheter overtok under selve løpet og viste Joe Gibbs Racing at han var faktisk en god investment.Hamlin endte opp med å erstatte Mike Bliss i 2005 for Busch Series og han endte rase med en jevn femte plass i finalen mesterskapet. Han var også i stand til å konkurrere i sin første Nextel Cup Series etter som han gjorde sin Cup debut etter erstatter Jason Leffler. Han fortsatte med å fullføre Cup sesongen med 3 topp 10 plasseringer i sju starter og en pol på Phoenix International Raceway.
Hamlin hadde sin første hele sesong i NASCAR Nextel Cup-serien i 2006, og han har også Drover Busch Series. Under Nextel Cup, han klarte å slå den forrige sesongs pole vinnerne i 2006 Budweiser Shootout og i å gjøre slikt, gjorde han historien som den første rookie of the year kandidat til å vinne en slik ære. Mens under en pause på Lowe Motor Speedway, Hamlin skadet sin venstre hånd mellom pinkie og håndledd som brakte ca 19 masker som et resultat fra goofing rundt med noen av hans mannskap. Men til tross for alvorlige skader, han klarte likevel å bag andre stedet på Crown Royal 400.
Han fortsatte med å vinne sin første karriere Cup Series på Pocono 500 og han klarte også å hente hjem sin andre karriere pol. Sin andre karriere seier ble oppnådd i samme år i Pennsylvania 500, Pocono Raceway og igjen gjort historie for å være bare den andre rookie i NASCAR Nextel Cup historien