Spilleren tar rollen som ulike karakterer i løpet av enspillerkampanjen, endre perspektiver gjennom utviklingen av historien.
Hvert oppdrag har en rekke mål som vises på hodet up display, som markerer retning og avstand til og fra slike mål. Skader på spilleren er vist ved blod som vises på skjermen. Spillerens helse regenererer som tiden går. Oppgaver varierer i sine krav, har spilleren ankomme på et bestemt sjekkpunkt, eliminere fiender i et bestemt sted, stå sine bakken for å forsvare en objektiv, eller plante sprengladninger på en fiende installasjon.
Spilleren er ledsaget av vennlige tropper som ikke kan utstedes bestillinger. Bærbare datamaskiner som inneholder fienden intelligens vises gjennom kampanjen og kan hentes.
I løpet av enspillerkampanjen, kontrollerer spilleren fem forskjellige karakterer. For flertallet av spillet, ikler seg rollen som sersjant Gary "Roach" Sanderson, et medlem av en elite, multi-nasjonal kontraterrorenhet kalt Task Force 141.
Men begynner spilleren spillet styrer Private First Class Joseph Allen, en Rangerstationed i Afghanistan, som senere går undercover i Russland for Central Intelligence Agency under aliaset "Alexei Borodin." Private James Ramirez, et medlem av første bataljon 75th Ranger Regiment stasjonert i USA, fungerer som spilleren tegnet under forsvaret av USAs østkyst mot en russisk invasjon. John "Soap" MacTavish blir spilleren tegnet i de tre siste oppdrag. I de fem årene siden Call of Duty 4 fant sted, har han blitt forfremmet til kaptein i Special Air Service.
Han befaler nå de fleste av Task Force 141 og dets feltoperasjoner, fungerer som Sanderson overlegne offiser. Spilleren også kort tar rollen som en unnamedInternational romstasjonen astronaut under en EVA i minutt eller så før stasjonen ødeleggelse.
Flere ikke-spillbare figurer spille fremtredende roller i historien. Som nevnt, kaptein John "Soap" MacTavish er tilbake som en NPC for et flertall av spillet og fungerer som Roach overlegne offiser og mentor.
Kaptein John Price returnerer også fra Call of Duty 4 for å bistå Task Force 141 etter MacTavish, Roach, og andre medlemmer redde ham fra en russisk Gulag. Den andre primære medlem av enheten er den mystiske løytnant Simon "Ghost" Riley, som skjuler ansiktet med en hodeskalle print balaclava. Sersjant Foley, sammen med sin underordnede, korporal Dunn, er i utgangspunktet Joseph Allen troppssjefen mens stasjonert i Afghanistan, og blir James Ramirez troppssjefen i USA