Til tross for innsatsen til United States Marine Corps og Special Air Service, de Ultranationalists ta kontroll over Russland og erklære Imran Zakhaev en helt og martyr, en statue av ham i hjertet av Den røde plass. I mellomtiden begynner Vladimir Makarov, en av Zakhaev tidligere løytnanter, en kampanje mot Europa ved å begå terrorhandlinger i løpet av fem år.
I Afghanistan bistår US Army Ranger Joseph Allen i å ta av en by fra opprørere.
Imponert av Allen evner, rekrutterer generalløytnant Shepherd ham inn i "Task Force 141", en elite, multi-nasjonal mot terror enhet under Shepherd befaling. I mellomtiden, to andre medlemmer av 141, John "Soap" MacTavish og Gary "Roach" Sanderson infiltrere en russisk flybase i Tian Shan fjellene for å hente en ACS (Attack Karakterisering System) modul fra en skutt ned satellitten.
Allen er senere sendt på en undercover oppdrag i Russland for CIA, bli med Makarov i en massakre av sivile på Zakhaev International Airport i Moskva.
Makarov har vært klar over Allen identitet og dreper ham under utvinning, forlater kroppen hans til å vekke en krig mellom Russland og Amerika. Provosert av det som ble antatt å være en amerikansk-støttet terrorangrep, gjengjelder Russland med en massiv overraskelse invasjon på USA etter at omgåelsen sitt tidlig varslingssystem, avslører at ACS modulen MacTavish og Sanderson utvinnes hadde allerede blitt kompromittert før henting sin. Sersjanten Foley leder sin tropp av Army Rangers, inkludert James Ramirez, til forsvar for en forstad i nordøstre Virginia mot den russiske invasjonen.
De deretter videre mot et krigsherjet Washington, DC, der amerikanske styrker kjemper russerne om kontrollen over hovedstaden.
I mellomtiden, 141 søk etter bevis som impliserer Makarov som hovedmannen bak flyplassen massakren, som alle bevis på Makarov engasjement døde med Allen. Intelligens fører dem til en favela i Rio de Janeiro, der teamet undersøker fører Makarov kontaktinformasjon, våpen forhandler Alejandro Rojas. De finner ut fra Rojas at Makarov verste fi