Neils Bohr, en ledende atomfysiker og en pioner i område av kjernefysisk forskning, antydet at uran 235 var elementet ansvarlig for atom fisjon, og i 1939 ideen om en fisjon bombe ble unnfanget. Rotblat sluttet Chadwick i Liverpool, og ble anerkjent for sine evner sammen med sine kjente kolleger.
Den 1.
september 1939 Tyskland invaderte Polen og krig ble erklært. Dessverre ble Rotblat kone, Tola, fanget i Polen til tross for hans forsøk på å redde henne. Tola uunngåelig døde i Majdanek konsentrasjonsleir i Polen. Rotblat var ikke informert om hennes død før 1945; han ble ødelagt av denne nyheten. På grunn av sin nærhet og personlig erfaring med den katastrofale og ødeleggende virkningen av Hitlers 'regime, følte Rotbalt at Hitler trengte å bli avskrekket. Faktisk, presenterte han muligheten for en uran-drevet bombe til Chadwick.
Han kjempet med sin samvittighet for selv om han følte at det var viktig å avskrekke Hitlers angrep, følte han sterkt at det ikke var hans jobb å arbeide mot et slikt våpen for masseødeleggelse.
I siste instans Rotblat ble invitert til delta i Manhattan Project i USA og han aksepterte. Han flyttet til Los Alamos Labs i New Mexico i 1943. Han jobbet i Oak Ridge Lab som spesialiserer seg på uran isotop separasjon - et avgjørende skritt i å gjøre bomben.
The Manhattan Project var under ledelse av Robert Oppenheimer og hadde slike bemerkelsesverdige forskere om bord som Edward Teller, Richard Feynman og Enrico Fermi. Tidlig på, hadde Rotblat ambivalent følelse om hans engasjement i prosjektet.
Han en gang deltok på et møte hvor Generelt Groves, militær leder av Manhattan Project, erklærte at den primære årsaken til å utvikle bomben var å beseire Stalin og undertrykke Sovjet. Denne forklaringen plaget Rotblat, for det så ut til å ha noen forbindelse til Nazi-Tyskland.
I tillegg konkluderte han med at de enorme ressursene som kreves for å kunne opprette en fisjon enhet var utenfor Tysklands evne. Han gikk sammen med Niels Bohr, som også ønsket å hindre et våpenkappløp med Sovjetunionen, i å prøve å overbevise de allierte å plassere prosjekt under internasjonal overvåking. Denne anbefalingen ble ignorert.
Ved utgangen av 1944, Rotblat trakk seg fra prosjektet. I 1985 Rotblat present han