Hvordan Birb 796 Apg?

P38 kinaser tilhører familien av Ser /thr kinaser og spiller en viktig rolle i å generere intracellulære reaksjoner på ytre stimuli som stress og proinflammatoriske cytokiner. P38 kinase veier har blitt godt undersøkt. Forskjellige prekliniske studier har vist at inhibitorer av p38 MAP-kinaser disse er effektive i å kontrollere disse inflammatoriske lidelser. BIRB 796 er en slik inhibitor som har blitt funnet å være effektiv mot p38a og p38p MAPK MAPK isoformer.

Varenavn for dette molekylet er Doramapimod og er svært potent i å kontrollere betennelsesreaksjoner [1].

KONSTRUKSJONER OG kinetikken BIRB 796

Blant de forskjellige typer p38 MAPK hemmere, BIRB 796 tilhører urea klasse av forbindelser som har N-pyrazol-N'-naphthly struktur. Det er et allosterisk inhibitor til p38 MAPK og binder seg til disse kinaser med en langsommere off hastighet som er, satsene for foreningen og dissosiasjon mellom enzymet og hemmere er treg.

En lavere hastighet krets er på grunn av de spesifikke bekreftelser (lavere energi), og på grunn av tolyl ring som har en polar funksjonalitet. Men foreningen priser er ikke avhengig av løkken bevegelse. De lipofile interaksjoner og interaksjoner mellom hydrogenbindingene senke dissosiasjon priser mellom de hemmere og kinaser [3]. Disse diaryl urea gruppe forbindelser binder til et allosterisk sete på p38 MAP-kinase-enzym. Dannelsen av dette allosterisk sete innebærer en sterk konformasjonsendring. Denne endringen i det aktive området er svært konservert ved Asp-Phe-Gly motiv.

BIRB 796 viste seg å være en effektiv hemmer på selv lave nanomolare konsentrasjoner [4].

synergis ACTION PÅ BIRB 796 sammen med andre Hemmere

bortezomib er en proteosomal inhibitor som stimulerer uttrykk og fosforylering av heat shock protein 27. Innen myelomcellenes både HSP27 og p38 MAPK viser motstand mot virkningen av hemmere som deksametason og bortezomib.

BIRB 796 viste seg å være en effektiv hemmer både alene og i kombinasjon med andre hemmere og blokkert oppregulering og fosforylering av HSP27 og p38 MAPK (utløst av bortezomib).

Dette i sin tur aktiverer kaspasene og følgelig stimulerer cytotoksisitet innenfor myelomceller. 17-AAG hvis fulle navn er 17-allylamino-17-demetoksy-geldanamycin er en effektiv hemmer av chaperon HSP90. HSP27 aktivering og ekspresjon ble regulert opp av 17-AAG, og denne funksjon av 17-AAG ble blokkert ved BIRB 796. Disse resultatene tyder på at BIRB 796 reverserer virkninge